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重新编码肿瘤保护巨噬细胞

2015年03月03日

Norris Cotton肿瘤中心和达特茅斯Geisel医学院的研究人员发现将特定菌株插入恶性卵巢癌微环境中,肿瘤细胞行为发生转变,从抑制免疫反应变为激活免疫系统。该研究结果发表在OncoImmunology,证明了一种可在多种癌症类型应用的免疫治疗新方法。

这种特殊的菌株是一种弱化而又安全的细菌——李斯特菌( Listeria monocytogenes,Lm)。肿瘤细胞通过产生免疫抑制微环境,保护自己免受免疫系统的攻击。以前的肿瘤免疫治疗的方法主要集中在使用免疫检查点(checkpoint)抑制剂,细胞因子治疗及其他方式,修改所述免疫抑制环境,意图产生T细胞的为基础的抗肿瘤免疫力。

而这次研究人员实现的卵巢癌微环境的转变是通过引入李斯特菌( Listeria monocytogenes,Lm)的减毒ΔactA/ΔinlB株来实现。ΔactA/ΔinlB引入侵略性ID8-Defb29/ VEGF-A小鼠卵巢癌细胞,优先被肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)吞噬,引发重新编程——从抑制免疫变为激活。具体表现为炎性细胞因子转录增加,并下调抑制效应分子的转录。令人惊奇的是,治疗反应并不是通过T-或NK细胞活性介导。ΔactA/ΔinlB诱导巨噬细胞复极化,经由NOS2产生一氧化氮直接导致肿瘤细胞裂解。保护肿瘤细胞的巨噬细胞被转为攻击肿瘤细胞的“卧底”。

早在几十年前就有研究开始着手调节肿瘤微环境,使免疫抑制的吞噬细胞转为支持抗肿瘤免疫细胞。菲林博士,研究的主要作者表示:“现在我们可以设计工程微生物,保障它们地安全使用,也可以详细跟踪抗肿瘤免疫反应。这种新设计具有用于癌症治疗的潜力”。使用Lm修改肿瘤免疫抑制微环境还可以与其它免疫为基础的治疗组合,用于治疗除卵巢癌的其它癌症。

Lm的减毒株,由Aduro生物技术公司开发的,已经在临床实验中试验针对胰腺癌的治疗。


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